[转载]生物医学成像的若干发展动向

[转载]生物医学成像的若干发展动向

已有 626 次阅读 2012-7-11 17:07 |系统分类:科研笔记|关键词:的 微型 生物学 磁共振 基因组
内容提要：本文综述了近年来生物医学成像的发展动向。文章指出随着基因组学、分子与细胞生物学的发展，小动物成像的研究方兴未艾，微型CT、微型PET、微型MRI，前景诱人。图象引导的介入治疗仍是研究热点，着重于研究术中组织变形后的图象配准与实时治疗监护。所有的成像技术都朝提高灵敏度、空间分辨力与时间分辨力的方向努力。细胞成像，分子成像已引起注意。多种模式结合在一起的成像装置更引起人们极大的兴趣。磁共振成像朝快速获取数据的方向努力以便做成实时高分辨力MRI。磁共振弹性图和扩散张量成像的应用研究十分活跃。CT研究有新局面：锥束螺旋CT、倒置CT等即将走出实验室，4DCT已见初样。
    关键词：生物医学；成像；发展
    1  从NIBIB的招标指南谈起：
NIBIB(National Institute for Biomedical Imaging and Bioengineering)，美国国家生物医学成像和生物工程研究院，隶属于NIH，干2001年4月成立。它的任务是：
    (1)鼓励原始发现，创新设计与开发；促进借助相关领域如信息科学、物理学，化学、数学、材料科学与计算机科学将上述发现转化到生物医学成像和生物工程的技术能力并予评价，为保健服务。
    (2)筹划、执行、培养并支持能应用于跨越各脏器系统的宽广范围的生物过程、失调和疾病的研究／研究培训纲要的集成和协调。
    (3)协调NIH等其它机构的生物医学成像／生物工程计划，支持具有医学应用前景的成像和工程的研究，并促进其实用化。该组织在2002-2003招标指南中提出下列研究课题，这些课题在2003年9月底启动：
    (1)新的成像方法与技术；(2)廉价医学成像装置；(3)图象引导的手术干预；(4)用于小动物成像的系统和方法；(5)研究与开发用干细胞与分子成象的系统及方法。
    NIBIB的成立本身就说明生物医学成像迈入了一个新阶段。这些研究课题可以作为近期生物医学成像研究的方向。提出上述课题的背景是：1999年6月25-26日召开的生物医学成像专题讨论会：生物和医学发展展望(Visualizing the Future Of Biology and Medicine)，随后在2002年7月IEEE在华盛顿召开了国际医学成像专题讨论会；2002年9月26-27，NIH召开第三届跨机构诊断成像和光谱学专题讨论会：1999年会上提出的三个科学领域是：
    (1)早期检测疾病的细胞水平和分子水平成像；(2)疾病的临床诊断、分期和成像；(3)用于各种疾病治疗和监护的成像手段。
    与此同时美国国家癌症研究院也提出招标指南：
    (1)开发新的创新性成像模式，研究它们的最优化、特征化、临床前评价和临床使用评价，着重于研究它们对癌症的普查、诊断和治疗的作用。
    (2)开发创新的造影剂或分子／放射性示踪剂，用于肿瘤形态的显示与解释，以便对癌症进行诊断、分期、治疗或搞清组织系统和肿瘤系统的生理状态。
    (3)研究新的图像采集、显示、传输、计算机辅助分析以及应用于远程放射学和远程医学的创新方法，这些方法有助于癌症普查、诊断／治疗或改进肿瘤设备的成本效益。
    (4)研究用于介入放射学和改进图象引导诊断和治疗的方法。
    由上可见国际上对生物医学成像研究的大方向十分明确。下面逐项分述：
    2  小动物成像
    基因组学、分子与细胞生物学的新发现，说明人类疾病可用小动物做模型进行研究。但通常要杀死大量的动物来做离体的组织分析和分子水平的分析。于是小动物成像应运而生。借小动物成像可对生物过程作在体无创研究。这样，可对同一动物进行例如病情发展或治疗过程的纵向跟踪比较，有利于对人类疾病的早期检测、早期诊断和早期治疗。已有不少小动物成像的专用系统问世，有些已经面市。特别是微型CT，微型PET／SPECT，微型MRl发展很快，均有产品。如Microphotonics公司的Skyscanl072高分辨率微型CT的分辨率小于5μm，可看到2Um的特征。其X-线管的焦点小于55μm,微型CT除进行二维成像外，还可进行直接三维成像，其它生产者还有ImTek公司等。微型PET的分辨率达到2mm×2mm×2mm-lmm×lmm×lmm。是临床PET的几十倍乃至百倍。微型MRI的场强达到7-9T，其分辨率在lOOμm左右，有报道可达到35μm。主要是靠设计微型线圈。目前仍有一些技术问题妨碍小动物成像在生物医学研究和药物开发中潜力的充分发挥。主要是灵敏度和时空分辨率尚待提高。劳特勃近来提出DESIRE法即信号、分辨率扩散增强法，可将NMR信号灵敏度提高1-2个数量级。人们的目标是使MRI能看清细胞内的情况。这点，微型MRI有很大发展潜力。PET的优点是灵敏度高，这是最诱人之点。现在还在发展混合模式如微型CT与微型SPECT相结合的模式以及光学显微镜与微型MRI结合的模式。
    3  图像引导的介入治疗
    计算机辅助治疗的发展已有20年历史。但近年仍得到极大重视。2002年9月12-13日由美国NIH／NSF主办召开了图像引导介入治疗专题研讨会；接着于2002年9月18-19日又召开了介入放射学的创新与研究：介入肿瘤学，从实验室到床边的专题研讨会。其原因在于实践中发现许多问题，如手术中组织变形后与手术前的图像不匹配；实时治疗监护困难等。要解决这些问题需要多学科合作。仍以手术中的组织变形为例，它涉及到力学问题包括组织的力学参数的测量、建模等。有人借助DTI(扩散张量成像)来研究形变，近来又用新发展的MRE(磁共振弹性图)研究形变(较详细的叙述见后面)；德国海丁堡大学研究人员在肝的手术中为了能将手术中的组织与手术前的数据进行连续配准，设计了称为助导(航)针的辅助工具，里面装有电磁线圈，借此指示位置与方向。如果有几个助导(航)针插在不同部位，则可以反映整个区域中组织的连续形变。图像引导的介入治疗总的研究方向包括：跟踪靶组织的新技术和新仪器；图像配准、融合和形变模型的改进；光学图像、显微图像和其它放射图像的整合；旨在增强图像引导系统可视化的图像分割工具的研究；图像引导介入治疗中重要信息(如功能区、血管标测)的三维可视软件和硬件的改进；能分辨良性组织和恶性组织的微创成像装置或探头的研发；磁共振引导、超声引导、光相干断层引导成像技术的开发研究；生物可降阶标志点的研究；实时治疗监护；用于图像引导介入治疗的生理模型和预测模型的研究；用于图像引导介入治疗的机器人、人工智能和专家系统的研究等。
    4  成像方法与技术的发展
    4.1 发展新的技术与方法以提高生物医学成像装置的灵敏度、空间分辨率和时间分辨率是一个强烈的趋向。这其中包括磁共振成像(MRI及MR波谱成像)、CT、核医学成像(PET、SPECT)、光成像(光相干断层成像OCT、多谱勒光断层成像DOT)、超声成像和EEG／MEG系统。例如利用高磁场磁体提高MRI／MRS的灵敏度与分辨率；利用表面线圈和多-线圈技术提高MRI的时间分辨率和空间分辨率；利用扩展源和检测器阵改进DOT的空间分辨率；核医学成像中新检测器材料的应用或已有检测器材料的新应用也包括在内。
    4.2 结合二种或二种以上成像技术的多模式成像方法的研究已见效果。这种方法可以用来综合那些在单一成像技术中拿不到的信息(高空间分辨率和时间分辨率)，或者用来比较／验证不同成像方法得到的结果。例如可以依次利用二种**的成像方法(如MRI／PET或MRI／MEG)，或者把二种技术结合在同一个设备中如用光／MRI结合的方法同时进行灌注／分子成像。也可以在同一设备中切换不同的成像方式(如MRI中BOLD／AST切换，MRI或MRS中同时多-核成像，用多光谱光学成像进行同时多探针成像等)。对多个生理参数或生化参数进行同时多参数成像，例如利用多模装置对灌注与代谢同时成像。
    4.3 另外应研究图像重建和处理的快速有效算法。如重建DOT、CT和超声扫描的大量三维数据集以及对MEG图像的空间重建等。为使成像设备适应各种脏器与疾病鼓励开发灵活的接口。对于MRI和CT的发展，下面专节讨论。
    5  低价医学成像装置的研究
    出乎意料的是国外对廉价医学成像装置的研究比我们发展中国家还要重视。目前大多数用于诊断与治疗计划的成像装置价格较贵，大部分在小医院就诊、农村和不发达国家的患者用不上。应刺激对低价、新颖、高分辨率成像设备的研究，特别要开发用于普查、早期检测和有效治疗疾病与创伤的廉价设备。
    6  细胞成像和分子成像系统与方法的研究
    分子信息对疾病的诊断和治疗方法具有深刻的影响，新的治疗方式有可能定位到异常基因或表型路径，人们急需用图像引导的方法来跟踪这些治疗策略的效果。这与分子探针密切相关，后者能反映特定的生物过程从而改进早期诊断疾病和治疗监护所用的成像方法的灵敏度和特异性。以临床应用为目标，研究在体的细胞与分子层次的成像／波谱系统是一个挑战。这涉及到断层成像、图像引导以及植入系统和方法，将细胞与分子成像系统及方法与上面的成像方法结合起来，形成多模成像是一个热点。研究利用MEMS(微机电系统)技术和NEMS(纳机电系统)技术的复合传感器也是值得注意的动向。另一重要方面是上面提到的用于在体分子成像的新型造影剂的研究，包括用于生物过程(如在转译层次的基因表达，细胞表面感受器的信号转导，酶作用或其它代谢过程，细胞跟踪，影响疾病过程的血流和药物作用)的分子探针。成像系统和成像方法的最优化有助于发挥新造影剂的作用，不可忽视。
    7  医用磁共振成像
    在各种医学成像模式中磁共振成像的发展可以说一马当先。围绕着功能磁共振成像fMRI，磁共振造影MRA，和波谱成像MRS等需要，正朝数据的快速获取方面努力，在不牺牲空间分辨率的条件下，进行多-RF、多线圈平行采集及三维采集，提高了成像速度；螺旋k-空间轨迹采集技术仍在发展中；开放式MRI过去都在0.5T的MRI中应用，能否实现开放式高磁场的MRI也是正在研究的课题。磁共振成像的应用领域也不断拓宽：fMRI不仅用于脑部，现已扩展到其它脏器；MRI既用于手术与治疗计划，又用于手术与治疗的监护，例如热疗中温度的监护，非它莫属；MRA比X-线的血管造影更有吸引力。实时高分辨率的MRI被认为是一个发展领域，其中包括实时功能脑磁共振成像，实时妇产科磁共振成像等，后者可用来观察胎儿。其它重要的发展有：
    (1)磁共振弹性图(MRE)
    上面提到过MRE。它是用来在体测量组织的刚弹性的重要的新方法。可用于乳腺癌的诊断和分类；利用灰质与白质硬度的差别(灰质比白质硬2倍)，可用来对脑进行检测与分类。利用MRE可对位移在3个方向作精密测量。原理是：先使诱导的机械运动和运动编码梯度间有一个相位偏移，取得三维MR相位图像，将它变换到相应的三维位移场，借助基于模型的图像重建，估计出与之相应的三维弹性分布。与超声测量位移的方法比较，后者只在纵向较精确，在横向，其分辨率相差甚多，而MRE则是各向同性，全方位的。
    (2)扩散张量成像DTI
    扩散张量成像(DTI)技术是在上世纪90年代初出现的，此后在临床和实验领域均引起了极大的关注。它主要测量组织(通常是水)中分子的随机热位移(布朗运动)。DTI十分有用。组织中水扩散的微观尺度使该法具有微细的空间灵敏度。在纤维组织例如脑白质和灰质中，扩散是各向异性的，即与方向有关。这一特性使DTI能用来测量各体素内纤维的方向。不同的细胞和亚细胞对扩散的相对贡献尚不十分清楚，属于十分活跃的研究领域。髓磷脂被认为是对扩散各向异性最重要的贡献者之一，因为类脂物的双层形成扩散屏障；此外密集的轴突和轴突结构如膜、微管、神经丝等也造成扩散的各向异性。除结构成分外，其它如代谢机制(包括轴突的输运等)也形成扩散的各向异性。常用扩散张量D来描述各向异性的与方向有关的扩散。D的主特征矢量就是最大扩散的方向，平行于每一体素中纤维的方向。主特征矢量图是一个矢量场，也就是纤维方向场。
    纤维方向图可以与例如TI加权的MRI图等配准，使获得的信息更全面。DTI的用途还包括，例如基于纤维的结构对丘脑核进行定位使在丘脑区的手术更精确有效，能显示血管畸形引起的压迫，可用来早期诊断小的损伤，可用来观察新生儿脑白质微细结构的发充；与fMRI配合可获得关于白质管道的信息，从而揭示神经认知网络的奥秘，有助于了解大脑的功能等。
    8  新型CT
    8.1 锥束螺旋X-CT
    X-CT自上世纪70年代问世后到90年代初是一个发展阶段，称为传统CT。90年代初单排螺旋CT问世，开创了CT的新时代，现在螺旋CT己发展到64排。随着实时有源阵列检测器的出现，锥束X-CT的研究正在全速进行。这样，获取二维投影数据后可直接重建三维图像。为了达到精确的直接三维重建，锥束螺旋X-CT已在制造商的计划之中，业界估计在4-5年内将会商品化。
    8.2 倒置结构体积CT
    螺旋CT尽管用多排，仍需要旋转多圈后，才能获得较长身体段例如整个心脏的数据。能否转一圈完成?锥束结合平板检测器转一圈的数据量是不够的，重建伪迹严重。斯坦福大学设计了一个体积CT系统，可避免锥束方案的缺点。它利用大面积的扫描源阵列和较小的快速检测器阵。x-线源由电子引导，随着系统的旋转每隔若干ms对准二维靶组织发射一次。每个源位置逗留1μs。数据经重排后用三维滤波反投影重建。仿真表明其各向分辨率均匀地达到0.Smm。
    8.3 4DCT
    日本东芝公司开发了一台四维CT，应用宽面积的二维检测器，数据采集速度为900视图／s，重建512×512×256个体素需时10min，利用128个平行工作的微处理器。
    8.4 相干散射CT
    相干散射CT是一种新的成像模式。它利用瑞利散射进行成像。其原理基于病理组织的分子结构与健康组织的完全不同。图像的对比度决定于相干散射截面，而后者又决定于疾病状况。